Intervista a Nello Martini

Oncologia mutazionale e medicina rigenerativa cambieranno il modo di concepire la malattia e la cura. Straordinarie possibilità di guarigione. Rischi per il Servizio Sanitario Nazionale.

Nello Martini, dopo l’esperienza in AIFA ed il ruolo di Direttore Generale di Drugs & Health srl, oggi è Presidente della Fondazione non a scopo di lucro Ricerca e Salute (ReS), che si occupa di promuovere la ricerca e la salute in ambito sanitario e sociale

Esistono uomini di fatti e uomini di parole. Fondatore e direttore dell’Agenzia del Farmaco, Nello Martini è un uomo di fatti. Dimostrati con tenacia e pragmatismo, durante la sua lunga carriera lavorativa, fatta di impegno a favore dei pazienti ma anche del sistema Paese, di buonsenso applicato senza fermarsi o arrendersi mai. Il futuro, le sfide lo appassionano come il primo giorno. E di sfide nel campo della farmacologia ce ne sono molte aperte.

Su cosa si sta concentrando la ricerca in campo farmacologico?

Gli ambiti più interessanti sono due: l’oncologia mutazionale e la medicina rigenerativa.

Le spiace spiegare meglio?

Iniziamo dall’oncologia. Fino ad oggi la cura dei tumori si è basata sul modello istologico, che prevede, in sequenza: la localizzazione del tumore, la tipizzazione e la stadiazione istologica, l’eventuale presenza di biomaker e/o mutazioni genetiche, lo sviluppo clinico di farmaci target therapy, e infine la registrazione e la definizione delle condizioni di prescrizione e di rimborso.

Questo modello ha guidato tutta l’organizzazione della sanità oncologica, dalla ricerca clinica alle procedure registrative EMA, alla definizione del prezzo e criteri di rimborso dei farmaci da parte di AIFA.

Ovviamente anche il modo in cui sono strutturati gli ospedali e i reparti (oncologia, ematologia, anatomia patologica, genetica molecolare) rispondono e sono funzionali al modello istologico sopra indicato.

Si può, quindi, affermare che il modello istologico in oncologia ha guidato la programmazione delle strutture oncologiche e l’organizzazione dei servizi da parte dei decisori nazionali, degli assessorati alla sanità e delle direzioni generali con l’individuazione e la strutturazione dei dipartimenti di oncologia, degli IRCCS oncologici, delle reti oncologiche regionali, e, più recentemente, dei registri regionali sui tumori.

In Italia, in particolare, dal 2006 sono stati introdotti i Registri di monitoraggio AIFA e i Managed Entry Agreement (MEAs) per gestire e monitorare i nuovi farmaci oncologici ad alto costo – oggi parliamo di 41 farmaci per 65 indicazioni – in accordo con il tavolo oncologico istituito presso l’AIFA.

I Registri e i MEAs sono stati pensati e attuati per assicurare la appropriatezza prescrittiva (evitando l’impiego off label), realizzando un costo di trattamento differenziato per singola indicazione terapeutica in base al valore dei MEAs e realizzando un contenimento della spesa.

Ora lo scenario sta cambiando. Un nuovo modello si è affacciato sulla scena: il modello mutazionale, che si integra con il modello istologico tradizionale.

Di cosa si tratta?

Di un modello che si fonda sulla mutazione genetica. Facendo uso dei Next Generation Sequencing (NGS), test molto complessi per la profilazione genomica tramite biopsia solida e liquida, si è in grado di analizzare oltre 300 mutazioni geniche in una singola analisi e di fornire anche dati sul Tumor mutational burden (TMB).

Cosa significa?

In estrema sintesi che con una biopsia e con un prelievo del sangue (processo oggi nella fase iniziale) è possibile capire quali mutazioni genetiche stanno alla base dello sviluppo del tumore.

Nel modello istologico la procedura muove dalla localizzazione del tumore, a cui segue la stadiazione del tumore, da cui dipende la scelta del farmaco e il piano terapeutico. Mentre nel modello mutazionale si parte dalla profilazione genomica e quindi dall’individuazione della mutazione driver e del carico mutazionale, che guidano la scelta del farmaco e l’indicazione terapeutica indipendentemente dalla sede del tumore, dall’età e dal sesso.

L’FDA ha recentemente registrato 2 nuovi farmaci secondo la procedura agnostic approval, autorizzando quindi un farmaco oncologico per pazienti con una specifica mutazione indipendentemente dalla sede del tumore, età e sesso. Un terzo farmaco è in fase di valutazione secondo la procedura priority review.

Una vera rivoluzione, muta, sta modificando il paradigma della cura e con esso anche l’organizzazione delle strutture sanitarie, quindi.

È così in linea di principio e anche in attesa di dati più consolidati e su casistiche ampie. Per governare i processi clinici, ma anche la sostenibilità economica, sarà d’obbligo lavorare creando gruppi multidisciplinari in cui le competenze oncologiche siano integrate con quelle ematologiche, della biologia molecolare, delle anatomie patologiche, delle farmacie ospedaliere e di esperti di repository genomici e di normativa sulla privacy.

Cambia anche il costo delle cure e il modo di pagarle?

Cambia sicuramente la Governance dei processi e dei prezzi: infatti la decisione terapeutica spetterà non al singolo specialista ma al team multidisciplinare del MTB e il farmaco sarà sottoposto a Registro di Monitoraggio, con un prezzo definito sulla base dei risultati ottenuti e della applicazione di un prezzo e di un costo condizionato al risultato clinico.

In questa prima fase nascente del modello mutazionale l’impiego dei test NGS e dei farmaci attivi sulle mutazione drivers o sul MTB dovranno essere orientate ai pazienti che hanno esaurito le linee di trattamento attualmente disponibili e che godono ancora di un buon performance status o a tumori rari o ancora non conosciuti. Va quindi assicurata una governance rigorosa che sappia governare il cambiamento e non subirlo acriticamente.

Chi e come gestirà il cambiamento?

C’è bisogno di una nuova, rigorosa governance, basata sull’istituzione di un network di Molecular Tumor Board (MTB) accreditati da AIFA ed in collaborazione con le Regioni, per gestire la comprensione dei test genomici e scegliere i farmaci attivi, siano essi già disponibili e rimborsati oppure disponibili ma non ancora registrati (off label) o in fase di sperimentazione clinica. Ovviamente, è molto importante che tutte le scelte siano fatte con la massima trasparenza e competenza, nell’ambito di una piattaforma genomica omogenea e condivisa.

Rischi?

Come ogni volta che si affronta una nuova sfida.

In questo caso, un uso incontrollato dei test NGS, così come dei farmaci basati sulle mutazioni, possa mettere in discussione l’appropriatezza dei trattamenti rispetto alle terapie standard consolidate e possa determinare un processo di insostenibilità economica.

Ecco perché i decisori e i regolatori nazionali e regionali, coordinati dall’AIFA, sono chiamati a garantire una governance rigorosa. L’impegno è grande, ma ci permetterebbe di divenire un modello di riferimento per l’Europa. Il lavoro coordinato degli MTB (Molecular tumor board), il monitoraggio accurato dell’AIFA insieme alle procedure dei MEAs (Managed Entry Agreements) produrrebbe nuova conoscenza e attiverebbe progetti di ricerca. Di grande importanza sarà la formazione del personale specializzato che si andrà ad occupare dei test NGS; bisognerà educare i clinici ad un’informazione puntuale del paziente coinvolto nella terapia. Bisognerà anche pensare a promuovere campagne di informazione per evitare false speranze e superficialità nel trattare un tema così delicato. E si potrebbe anche prevedere di utilizzare uno psico-oncologo che segua i pazienti con risultati negativi rispetto alle aspettative, o per gestire le aspettative dei pazienti e familiari rispetto ai test positivi rispetto ai quali non esiste ancora una risposta terapeutica valida.

Quanto alla medicina rigenerativa, quali sono le innovazioni in atto? Anche in questo caso andiamo verso nuovi paradigmi della cura e dell’assistenza?

Una della espressioni piu’ evidenti della medicina rigenerativa sono le Terapie CAR-T che prevedono la reingegnerizzazione delle cellule, in altri termini rigenerare le cellule che presentano un difetto genetico e curare la malattia con somministrazione “one shot” delle nuove cellule ingegnerizzate.

Una ipotesi neppure immaginabile fino a qualche anno fa, perchè apre una fase della medicina che rigenera e cura le malattie genetiche, mentre tradizionalmente siamo abituati ad una medicina che cura i sintomi e solo in qualche caso modifica la storia naturale della malattia.

Si celebrano i 40 anni del Sistema Sanitario Nazionale, una delle grandi eccellenze italiane. Le nuove scoperte rischiano di ricreare una differenza tra cittadini in base alla disponibilità economica?

Questo rappresenta il problema piu’ grande e la sfida del presente-futuro : la Sanità deve essere fondata sul criterio dell’equità e dell’universalità di accesso.

Una medicina che divide in base alle capacità economiche e che condiziona le cure rispetto al reddito finirebbe per minare alle fondamenta la coesione sociale e a tradire un diritto riconosciuto dalla nostra Costituzione.